双特异性抗体

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双特异性抗体可大致分为两类：免疫球蛋白G (IgG) 分子和非IgG 分子。
IgG 形式双特异性抗体保留Fc 介导的效应功能，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC)、补体依赖性细胞毒性 (CDC) 和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)、补体结合和 FcRn介导的循环（与半衰期有关）。大部分双特异性抗体包含Fc 区的免疫球蛋白，由于其较大的尺寸和Fc 受体介导的循环而通常具有较长的血清半衰期，并且具有Fc介导的抗病毒作用。
非IgG 形式的双特异性抗体的尺寸较小，相应地组织穿透能力增强。
目前处于研发阶段的双特异性抗体大多为IgG 形式，一些非IgG 的抗体也正在研发中 。


IgG形式的双特异抗体又分为两类，具有类似于IgG结构的分子和含有额外结合位点的分子（即具有附加的或修饰的 Ig样结构的分子 通常称为 Appended IgGs）。这些不同的双特异性抗体具有对称或不对称的结构 例如大多数双特异性 IgG分子是不对称的，而 Appended IgGs通常在其分子组成方面 是对称的 。

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双特异抗体又可以按照结合位点的数目多少进行分类。
如在最简洁的IgG分子结构模型中，双特异性抗体对于每种抗原含有一个结合位点，即认为是二价（ 1 + 1）的。
若向IgG的一条链添加额外的结合位点，可产生四价分子（ 2 + 2）。
还可产生（ 1 + 2）或（ 1 + 3）抗体分子，即分别具有一个抗原的 1个结合位点和另一抗原的 2 或 3 个结合位点。该类分子可以通过进一步提升价态，或增加特异性（例如制备三或四特异性分子）进行相应扩展，以实现不同的研发目的。

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KIH/CrossMab相关技术：
需要 4条肽链在同一真核细胞中共同表达，所以需要构建 4条肽链的表达载体。

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1960年，在一篇Science论文中，纽约罗斯威尔公园纪念研究所的Nisonoff首次提出了双特异性抗体（bispecific antibodys，BsAbs）概念。

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早期对 BsAb 的研究侧重于将一个特异性抗原与效应细胞连接起来

双抗设计为特异性地与肿瘤细胞上抗原结合，同时又与T细胞上CD3抗原或者NK细胞上的CD16抗原结合。

这样BsAb 交叉连接了肿瘤细胞与效应细胞，同时激活了效应细胞。

介导效应细胞杀伤肿瘤细胞。

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还有的双抗分子设计为同时结合一种疾病相关的两个靶抗原
这样BsAb 可以与相同疾病发生途径中的不同靶点抗原结合，阻滞和中和作用都增强了。
而且可以阻断单抗药物单一靶点疗法中出现的代偿现象。
此外，双抗分子还可以与同一个靶抗原的不同抗原决定簇结合，不仅使亲和力加强
而且加强了抗体依赖的效应作用如抗体依赖的细胞毒作用和/或补体依赖的细胞毒作用。

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DuoBody平台
可快速、稳定以及规模化生产的双特异性抗体。
在两个IgG1抗体的Fc CH3区域分别引入K409R和F405L突变位点，混合两个目标抗体在氧化还原的环境下即可完成Fab-arm交换，形成双特异性抗体。
由Genmab公司研发。

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第四款双抗获FDA批准上市

2021.05.23 强生旗下杨森公司研发的靶向EGFR/c-MET双特异型抗体Rybrevant(amivantamab-vmjw，JNJ-6372)获FDA批准上市，用于治疗EGFR基因外显子20插入突变(EGFR ex20ins)且接受铂类化疗失败后病情持续进展的转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)成人患者。同一日，FDA还批准Guardant Health公司的Guardant360试剂盒作为Rybrevant的伴随诊断产品。此前在2020.12.4，Rybrevant凭借I期亮眼的临床数据向FDA提出上市申请。2021.03.10. 获得FDA授予的优先审评和突破性疗法认定。